Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 3 типа (в гене ATXN3)

Общая информация об исследовании

Спиноцеребеллярная атаксия 3 типа (СЦА 3) представляет собой аутосомно-доминантное нейродегенеративное прогрессирующее генетическое заболевание. В основе патогенеза лежит экспансия CAG-тринуклеотидных повторов нестабильного участка гена ATXN3.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска развития заболевания у потомков. Для СЦА3 характерен феномен анцитипации – увеличение уровня экспансии тринуклеотидных повторов от поколения к поколению. Количество повторов обратно пропорционально коррелирует со временем манифестации заболевания и прямо пропорционально с тяжестью его течения. Феномен анцитипации проявляется сильнее при наследовании мутации в гене ATXN3 от отца.

В норме белок ATXN3 представляет собой убиквинтин-специфическую протеазу, имеющую высокий уровень экспрессии в клетках головного мозга. Белок ATXN3 играет важную роль в распаде и удалении образующихся в клетках белковых агрегатов. Увеличение полиглютаминового участка белка в связи с экспансией CAG-повторов вызывает конформационную нестабильность ATXN3, снижение его функциональной способности, что приводит к образованию внутриядерных агрегатов в нейронах головного мозга. Манифестация заболевания варьируется от пациента к пациенту, но в среднем первые симптомы появляются на второй или четвертой декаде жизни.

Клинические проявления

В зависимости от проявлений выделяют несколько форм СЦА 3:

• Тип № 1 (13% пациентов) – заболевание проявляется в раннем возрасте, характеризуется выраженной спастичностью, ригидностью, брадикинезией. Атаксия нехарактерна. Данный тип связан с очень высоким уровнем экспансии CAG-повторов.
• Тип № 2 (57% пациентов) – заболевание характеризуется прогрессирующей атаксией и поражением верхних двигательных нейронов. Спастическая параплегия может быть одним из ведущих проявлений. Количество CAG-повторов может варьироваться.
• Тип № 3 (30% пациентов) – заболевание манифестирует в более позднем возрасте, характеризуется атаксией и периферической нейропатией. Данный тип ассоциирован с небольшим уровнем экспансии CAG-повторов.

Кроме этого, некоторые авторы описывают два дополнительных типа СЦА3:

• Тип № 4 – проявляется L-dopa-зависимым паркинсонизмом.
• Тип № 5 – симптоматика сходна с наследственной спастической параплегией.

Клинические проявления СЦА3 высоко гетерогенны. Основными проявлениями являются мозжечковая атаксия, наличие пирамидальных знаков, периферическая амиотрофия, периоральная фасцикуляция и экстрапирамидный дистонически-ригидный синдром. Первыми симптомами могут быть нарушение ходьбы, речи, неуклюжесть, диплопия, снижение зрения, недержание мочи и нарушение терморегуляции, снижение скорости саккад, хронические боли в пояснице, трудности в запоминании и обучении. С прогрессией заболевания наблюдается усугубление проявлений мозжечковой атаксии с гиперрефлексией или арефлексией, развитие офтальмопареза, атрофии мышц лица, языка, периферической полинейропатии, дисфагии, нарушение отхаркивания мокроты, работы вестибулярного аппарата. При визуализации мозга с помощью МРТ обнаруживается атрофия моста и мозжечка с увеличением объема четвертого желудочка головного мозга.

Диагностическая значимость

12-44

Нормальная аллель. Диагноз "спиноцеребеллярная атаксия 3 типа" исключен. Риск развития заболевания у последующих поколений крайне низок

45-59

Умеренное увеличение. Отсутствие спиноцеребеллярной атаксии 3 типа, но есть небольшой риск развития заболевания в будущем. Имеется небольшой риск развития заболевания у детей

> 60

Выраженная экспансия. Диагноз "спиноцеребеллярная атаксия 3 типа" подтвержден. Риск развития заболевания у потомков составляет 50%

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависят от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников, риска прогрессирования заболевания и назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.