Генетическое обследование на миотоническую дистрофию 2 типа в гене CNBP

Общая информация об исследовании

Миотоническая дистрофия 2 типа (МД2) – наследственное мультисистемное заболевание, главным клиническим проявлением которого является миотония и мышечная слабость. Причиной развития МД2 является экспансия тетрануклеотидного повтора CCTG в комплексе (TG)n(TCTG)n(CCTG)n в первом интроне гена CNBP (ZNF9), располагающегося на коротком плече 3 хромосомы и кодирующего цинк-пальцевый белок 9 (ЦПБ9).

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска его развития у потомков. Для МД2 нехарактерен феномен антиципации. Размер экспансии не коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.

ЦПБ9 обнаруживается во многих тканях организма, но обильнее всего в мышечной ткани. Точная функция данного белка неизвестна. Считается, что ЦПБ9 регулирует функцию и активность других генов и необходим для нормального эмбрионального развития. В основе патогенеза МД2 лежит не только нарушение функции белка ЦПБ9, но и эффект РНК-токсичности. Считается, что ряд важных факторов сплайсинга обладает высокой аффинностью к экспансионному участку гена CNBP (ZNF9) и накапливается в так называемых РНК-очагах. Это приводит к нарушению их функции и в свою очередь нарушению сплайсинга белков тропонина Т, рецептора инсулина и каналов ионов хлора.

Количество CCTG-повторов в норме прерывается последовательностями типа TCTG и GCTG. Нужно отметить, что последовательность (TG)n(TCTG)n, граничащая с CCTG-повторами, высокополиморфна и поэтому точное количество CCTG-повторов без проведения секвенирования определить невозможно. Общая длина комплекса (TG)n(TCTG)n(CCTG)n варьируется в норме от 104 до 176 нуклеотидов.

Точная распространенность данного заболевания до сих пор неизвестна в связи с вариабельностью и сглаженностью клинических проявлений. По некоторым оценкам, например, в финно-угорской популяции распространенность МД2 может достигать 1:1830.

Клинические проявления и признаки:

• Мышечные нарушения – слабость в проксимальных мышцах, миотония, боль и скованность.
• Офтальмологические нарушения – задняя субкапсулярная катаракта.
• Кардиальные нарушения – нарушение сердечной проводимости и ритма, внезапная сердечная смерть, кардиомиопатия.
• Эндокринологические нарушения - инсулинорезистентность с развитием сахарного диабета 2 типа, бесплодие.
• Нарушение сна, дневная сонливость, синдром беспокойных ног.
• Нарушения желудочно-кишечного тракта – желчнокаменная болезнь, дисфагия, запоры, диареи, псевдообструкция.
• Инструментальное обследование - МРТ головного мозга: наличие субкортикальных и перивентрикулярных гиперинтенсивных очагов в головном мозге при проведении МРТ в режиме Т1,Т2 и FLAIR.

Диагностическая значимость

104-176 – нормальные аллели

МД2 исключен

177-372 – умеренное увеличение

МД2 исключен. Есть риск развития у потомства

? 373 – выраженная экспансия

МД2 подтвержден. Есть повышенный риск развития у потомства.

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников, риска прогрессирования заболевания и назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.